如果把化学诺奖放到科络思生物...

发布日期:2022-10-06 浏览次数:50

北京时间10月5日,瑞典皇家科学院将2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家凯罗琳·贝尔托西(Carolyn R. Bertozzi),丹麦化学家莫滕·梅尔达(Morten Meldal)和美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯(K. Barry Sharpless),以表彰他们在“发展点击化学和生物正交化学”上做出的贡献。


什么是点击化学?

点击化学是沙普利斯教授最先提出的一种合成理念。在这一合成方法被提出之前,合成工作主要是通过碳碳键的构建来合成复杂的分子,这类反应往往操作难度较高或产率较低,不易进行广泛的应用。直到2001年,沙普利斯教授提出以碳杂原子键合成为基础的新方法,通过小单元的凭借快速地实现各类分子的化学合成,并借助点击反应高效地获得分子多样性。这是一种简单且可靠的化学形式:只需点击一下,分子就会被耦合在一起(就像搭扣一样),从而避免不必要的副产物。


什么是生物正交化学?

在沙普利斯提出提出点击化学的概念后不久,贝尔托西提出了“生物正交反应”的概念,将点击化学提升到了一个新的维度。所谓的正交就是互不干扰的意思,用在这里,表示一个化学反应可以在生物背景下(如活细胞、活体动物体内)独立进行,不对周围的生物体系产生影响,而生物体系中的各种各样的物质也不会对它产生干扰。这样看来对于符合这一要求的化学反应的条件是十分苛刻的。而叠氮和炔烃之间的CuAAC反应便成为了生物正交反应的理想候选。利用这一优雅而高效的化学反应,科学家们开始尝试操纵生命体系中的生物分子。

科络思生物的学术顾问陈鹏教授,将非天然氨基酸拓展技术与生物正交反应开发相融合自主研发和建立了活细胞“化学工具箱”,在该领域实现了一系列原始创新;更是在国际上首次提出生物正交断键反应的概念,并以此发展了蛋白质化学脱笼技术,实现了蛋白质的在体激活与调控,该工作处于国际领先水平。同为科络思生物的学术顾问陈兴老师,是本次诺奖得主贝尔托西的学生,在北大建立自己的实验室之后,将研究重点集中于发展化学方法和工具,实现活体中糖基化的精确化学标记、成像和功能解析。其中,脑部糖基化在相关生理和病理过程中的功能以及糖基化与糖代谢的内在关联是陈兴教授的两个重点研究方向,这些研究运用交叉学科的知识和技术,解决与人类疾病相关的重要科学问题。

李劼教授作为诺奖得主沙普利斯的学生,突出“化学工具+肿瘤免疫”的研究特色,在化学免疫学前沿方向进行探索,充分发挥点击化学、糖化学和定向进化等化学工具在研究基础免疫问题和开发新的免疫疗法等方向的优势,主要研究新型adc药物,新型car-t细胞和寻找肿瘤新生抗原对应的tcr。

那么生物正交反应在科络思生物的另一位学术顾问——王初教授手中,同样大放异彩,王初教授致力于大规模发掘蛋白质组中被内源生物小分子或外源化学药物分子特异修饰的功能位点和靶点,并深入研究这些修饰对蛋白质的结构、功能以及其所在的细胞内新陈代谢和信号传导通路的影响,这些研究将有力地推动在后基因组时代人们对大量未知蛋白功能注释的进程,揭示其在各种新陈代谢通路中的关键作用,以及从分子水平上解释多种病理环境的形成和诱因,为相关的药物和治疗手段的研发提供理论基础。


诺奖概念在科络思生物的实验中扮演怎样的角色?

在科络思生物药物作用靶点的化学蛋白质组学分析中,我们将可与靶蛋白相互作用的小分子改造成相应的化学探针。例如,对于非共价药物分子改造的化学探针,在保持相似活性的同时,增加了光交联基团与参与点击反应的生物正交基团。在原生物学环境与相应靶点作用后利用光交联策略将探针的非共价作用转化为共价作用,从蛋白质组中直接捕获活性分子的作用靶点。之后便可利用上文提到的点击化学。点击化学在其中就像乐高积木一样,根据实验需要在探针上进一步偶联生物素或者荧光素,为揭示活性小分子的作用机制提供更详细的信息。

活性分子衍生探针用于化学蛋白质组学分析示意图

点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献,在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中,它已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一。科络思生物依托点击化学这一强大的实验方法,目前主要业务覆盖蛋白质化学标记技术服务和相关化学探针研发与生产,未来会在靶点的鉴定与发掘和药物先导化合物的筛选上满足更多高校与企业客户的需求。